研究概要

がんの発生には、加齢に伴って正常組織でみとめられるクローン性増殖が関与している可能性が示唆されています。しかし、こうしたクローン性増殖の経時的な変化やリスク依存性については、ほとんど分かっていません。我々は、食道から採取した682個の微小試料について詳細な塩基配列解読を行うことにより、生理学的には正常と考えられる食道上皮においても、ドライバー遺伝子に変異を獲得したクローンが加齢に伴って進行性に増殖を来していること、また、この過程は喫煙や飲酒により大幅に促進されることを明らかにしました。ドライバー変異を有するクローンは、幼少期から多発性に生じ、加齢に伴ってその数とサイズの増加をみとめ、著しい高齢者においては、食道上皮のほぼ全面がこれらのクローンで置換されます。食道がんで認められる変異と比較して、生理学的に正常な食道上皮では、NOTCH1やPPM1D遺伝子の変異頻度の顕著な増加が認められました。これらの変異は、思春期後期までに(早くは乳児期早期において)獲得される場合があり、多量の喫煙や飲酒により有意に増加することがわかりました。これらの研究結果は、ドライバー変異を有するクローンによる食道上皮の再構成は、通常の加齢に伴う不可避の結果であり、生活習慣のリスクに依存してがんの発生に影響を与えうること考えられます。

図１.　70歳男性の健常食道上皮で認められたクローンの進化。系統樹(下段)と採取したサンプルの位置(上段)を併せて示した。進化に過程における分岐の年代と遺伝子変異を系統樹中にしめした。

メンバー

Principal Investigator

小川 誠司

Position

教授

Laboratory Website

https://plaza.umin.ac.jp/kyoto_tumorpatho/index.html

• Sharmin Aktar

  研究員

• 中川　智恵

  研究員（非常勤）

• 趙　蘭英

  研究員（非常勤）

• 戚　星星

  研究員（非常勤）

• 前田　紘奈

  研究員（非常勤）

論文

1.Yokoyama A, Kakiuchi N, Yoshizato T, Nannya Y, Suzuki H, Takeuchi Y, Shiozawa Y, Sato Y, Aoki K, Kim SK, Fujii Y, Yoshida K, Kataoka K, Nakagawa MM, Inoue Y, Hirano T, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Sanada M, Nishikawa Y, Amanuma Y, Ohashi S, Aoyama I, Horimatsu T, Miyamoto S, Tsunoda S, Sakai Y, Narahara M, Brown JB, Sato Y, Sawada G, Mimori K, Minamiguchi S, Haga H, Seno H, Miyano S, Makishima H, Muto M, Ogawa S. Age-related remodelling of oesophageal epithelia by mutated cancer drivers. Nature. 2019;565(7739):312-317.

2.Kataoka K, Shiraishi Y, Takeda Y, Sakata S, Matsumoto M, Nagano S, Maeda T, Nagata Y, Kitanaka A, Mizuno S, Tanaka H, Chiba K, Ito S, Watatani Y, Kakiuchi N, Suzuki H, Yoshizato T, Yoshida K, Sanada M, Itonaga H, Imaizumi Y, Totoki Y, Munakata W, Nakamura H, Hama N, Shide K, Kubuki Y, Hidaka T, Kameda T, Masuda K, Minato N, Kashiwase K, Izutsu K, Takaori-Kondo A, Miyazaki Y, Takahashi S, Shibata T, Kawamoto H, Akatsuka Y, Shimoda K, Takeuchi K, Seya T, Miyano S, Ogawa S. Aberrant PD-L1 expression through 3′-UTR disruption in multiple cancers. Nature. 2016;534(7607):402-406.

3. Yoshizato T, Dumitriu B, Hosokawa K, Makishima H, Yoshida K, Townsley D, Sato-Otsubo A, Sato Y, Liu D, Suzuki H, Wu CO, Shiraishi Y, Clemente MJ, Kataoka K, Shiozawa Y, Okuno Y, Chiba K, Tanaka H, Nagata Y, Katagiri T, Kon A, Sanada M, Scheinberg P, Miyano S, Maciejewski JP, Nakao S, Young NS, Ogawa S. Somatic Mutations and Clonal Hematopoiesis in Aplastic Anemia. N Engl J Med. 2015;373(1):35-47.

4. Suzuki H, Aoki K, Chiba K, Sato Y, Shiozawa Y, Shiraishi Y, Shimamura T, Niida A, Motomura K, Ohka F, Yamamoto T, Tanahashi K, Ranjit M, Wakabayashi T, Yoshizato T, Kataoka K, Yoshida K, Nagata Y, Sato-Otsubo A, Tanaka H, Sanada M, Kondo Y, Nakamura H, Mizoguchi M, Abe T, Muragaki Y, Watanabe R, Ito I, Miyano S, Natsume A, Ogawa S. Mutational landscape and clonal architecture in grade II and III gliomas. Nat Genet. 2015;47(5):458-468.

5. Kataoka K, Nagata Y, Kitanaka A, Shiraishi Y, Shimamura T, Yasunaga J, Totoki Y, Chiba K, Sato-Otsubo A, Nagae G, Ishii R, Muto S, Kotani S, Watatani Y, Takeda J, Sanada M, Tanaka H, Suzuki H, Sato Y, Shiozawa Y, Yoshizato T, Yoshida K, Makishima H, Iwanaga M, Ma G, Nosaka K, Hishizawa M, Itonaga H, Imaizumi Y, Munakata W, Ogasawara H, Sato T, Sasai K, Muramoto K, Penova M, Kawaguchi T, Nakamura H, Hama N, Shide K, Kubuki Y, Hidaka T, Kameda T, Nakamaki T, Ishiyama K, Miyawaki S, Yoon SS, Tobinai K, Miyazaki Y, Takaori-Kondo A, Matsuda F, Takeuchi K, Nureki O, Aburatani H, Watanabe T, Shibata T, Matsuoka M, Miyano S, Shimoda K, Ogawa S. Integrated molecular analysis of adult T cell leukemia/lymphoma. Nat Genet. 2015;47(11):1304-1315.