柳田 素子

研究概要

日本では32万人以上が血液透析を受けています。腎臓はいったん障害されると「治らない」臓器のように考えられてきましたが、私達は腎臓には「修復力」があると考えており、それを増強することで腎臓病の治療に結びつけることができる可能性があると期待しています。

私達の研究室では、腎臓の障害と修復を担う細胞集団を特定し、腎臓病の進展を制御する細胞間クロストークを明らかにしてきました。

腎臓病が進展すると、線維化と腎性貧血が起こりますが、それが腎臓内の線維芽細胞の形質転換によること、その形質転換は尿細管上皮細胞障害が誘導することを明らかにしました。一方、形質転換した線維芽細胞はレチノイン酸産生能を獲得することで尿細管修復を促進することも見出しました。さらに、尿細管には自己修復力があるものの、障害が強いと完全に修復できないことも見出しました。高齢者は特に腎修復が不完全ですが、その一因として、高齢者の腎障害後には三次リンパ組織が形成され、そこを起点とした炎症が遷延することで修復が遅延すること、三次リンパ組織形成には腎臓内の線維芽細胞が重要な役割を果たすことを見出しました。私達はサルの腎臓病モデルとヒト組織を用いた検討で、これらの知見をさらに発展させることで、ヒト腎臓病の修復メカニズムに迫りたいと考えています。

図１.　腎臓病の進展機構

図２.　腎臓の線維芽細胞がさまざまな形質を獲得して三次リンパ組織形成に寄与する

論文

Shinya Yamamoto, Masamichi Yamamoto, Jin Nakamura, Akiko Mii, Shigenori Yamamoto, Masahiro Takahashi, Keiichi Kaneko, Eiichiro Uchino, Yuki Sato, Shingo Fukuma, Hiromi Imamura, Michiyuki Matsuda, Motoko Yanagita. “Spatiotemporal ATP dynamics during acute kidney injury predicts renal prognosis”. Journal of the American Society of Nephrology　2020 Dec;31(12):2855-2869. doi: 10.1681/ASN.2020050580. Epub 2020 Oct 12.

Yuki Sato, Peter Boor, Shingo Fukuma, Barbara M. Klinkhammer, Hironori Haga, Osamu Ogawa, Jürgen Floege and Motoko Yanagita. “Developmental stages of tertiary lymphoid tissue reflect local injury and inflammation in mouse and human kidneys”. Kidney Int. 2020 Aug;98(2):448-463. doi: 10.1016/j.kint.2020.02.023. Epub 2020 May 28.PMID: 32473779

Eiichiro Uchino , Kanata Suzuki , Noriaki Sato , Ryosuke Kojima , Yoshinori Tamada , Shusuke Hiragi , Hideki Yokoi , Nobuhiro Yugami , Sachiko Minamiguchi, Hironori Haga , Motoko Yanagita, Yasushi Okuno. “Classification of glomerular pathological findings using deep learning and nephrologist-AI collective intelligence approach”. Int J Med Inform. 2020 Jul 11;141:104231. doi: 10.1016/j.ijmedinf.2020.104231. Online ahead of print.PMID: 32682317

Zhengtao Qin, Carl K. Hoh, Emilia S. Olson, Amin Haghighat Jahromi, David J. Hall, Christopher V. Barback, Young-Hyun You, Motoko Yanagita, Kumar Sharma, and David R. Vera.“Molecular imaging of the glomerulus via mesangial cell uptake of radiolabeled tilmanocept”. J Nucl Med 2019 Feb 22 pii:jnumed.118.223727. doi: 10.2967/jnumed. 118.223727.[Epub ahedad of print] PMID:30796169

Jin Nakamura, Yuki Sato, Yuichiro Kitai, Shuichi Wajima, Shinya Yamamoto, Akiko Oguchi,Ryo Yamada, Keiichi Kaneko, Makiko Kondo, Eiichiro Uchino, Junichi Tsuchida, Keita Hirano,Kumar Sharma, Kenji Kohno, Motoko Yanagita. “M0yofibroblasts acquire retinoic acid-producing ability during fibroblast-to-myofibroblast transition following kidney injury”. Kidney Int. 2019 Mar;95(3):526-539. doi: 10.1016/j.kint.2018.10.017. Epub 2019 Jan 17. PMID:30661714

Taku Iguchi, Koji Takaori, Akiko Mii, Yuki Sato, Yasunori Suzuki, Hajime Yoshifuji, Hiroshi Seno, Osamu Ogawa, Koichi Omori, Kazuhisa Bessho, Satoru Kondo, Tomokazu Yoshizaki, Hitoshi Nakashima, Takao Saito, Tsuneyo Mimori, Hironori Haga, Mitsuhiro Kawano, Motoko Yanagita. “Glucocorticoid receptor expression in resident and hematopoietic cells in IgG4-related disease”. Mod Pathol. 2018 Jun;31(6):890-899. doi: 10.1038/s41379-018-0036-4. Epub 2018 Feb 12.

Yuki Sato, Akiko Mii, Yoko Hamazaki, Harumi Fujita, Hirosuke Nakata, Kyoko Masuda, Shingo Nishiyama, Shinsuke Shibuya, Hironori Haga, Osamu Ogawa, Akira Shimizu, Shuh Narumiya, Tsuneyasu Kaisho, Makoto Arita, Masashi Yanagisawa, Masayuki Miyasaka, Kumar Sharma, Nagahiro Minato, Hiroshi Kawamoto, Motoko Yanagita. “Heterogeneous fibroblasts underlie age-dependent tertiary lymphoid tissues in the kidney”. JCI Insight.2016 Jul 21; 1(11):e87680. DOI:10.1172/jci.insight.87680

Koji Takaori, Jin Nakamura, Shinya Yamamoto, Hirosuke Nakata, Yuki Sato, Masayuki Takase, Masaaki Nameta, Tadashi Yamamoto, Aris N. Economides, Kenji Kohno, Hironori Haga, Kumar Sharma, Motoko Yanagita. “Severity and frequency of proximal tubule injury determines renal prognosis”. J Am Soc Nephrol. 2016 Aug;27(8):2393-406. doi: 10.1681/ASN.2015060647. Epub 2015 Dec 23.

Nariaki Asada, Masayuki Takase, Jin Nakamura, Akiko Oguchi, Misako Asada, Norio Suzuki, Ken-ichi Yamamura, Narihito Nagoshi, Shinsuke Shibata, Tata Nageswara Rao, Hans Joerg Fehling, Atsushi Fukatsu, Naoko Minegishi, Toru Kita, Takeshi Kimura, Hideyuki Okano, Masayuki Yamamoto, and Motoko Yanagita. “Dysfunction of fibroblasts of extra-renal origin underlies renal fibrosis and renal anemia in mice”. J Clin Invest. 2011 Oct;121(10):3981-90. doi: 10.1172/JCI57301. Epub 2011 Sep 12.

Mari Tanaka, Misako Asada, Atsuko Y Higashi, Jin Nakamura, Akiko Oguchi, Mayumi Tomita, Sachiko Yamada, Nariaki Asada, Masayuki Takase, Tomohiko Okuda, Hiroshi Kawachi, Aris N. Economides, Elizabeth Robertson, Satoru Takahashi, Takeshi Sakurai, Roel Goldschmeding, Eri Muso, Atsushi Fukatsu, Toru Kita, and Motoko Yanagita. “Loss of the BMP antagonist, USAG-1 ameliorates disease in a mouse model of progressive hereditary kidney disease Alport syndrome”. J Clin Invest. 2010 Mar;120(3):768-77. doi: 10.1172/JCI39569. Epub 2010 Feb 8.