研究概要
がんの発生には、加齢に伴って正常組織でみとめられるクローン性増殖が関与している可能性が示唆されています。しかし、こうしたクローン性増殖の経時的な変化やリスク依存性については、ほとんど分かっていません。我々は、食道から採取した682個の微小試料について詳細な塩基配列解読を行うことにより、生理学的には正常と考えられる食道上皮においても、ドライバー遺伝子に変異を獲得したクローンが加齢に伴って進行性に増殖を来していること、また、この過程は喫煙や飲酒により大幅に促進されることを明らかにしました。ドライバー変異を有するクローンは、幼少期から多発性に生じ、加齢に伴ってその数とサイズの増加をみとめ、著しい高齢者においては、食道上皮のほぼ全面がこれらのクローンで置換されます。食道がんで認められる変異と比較して、生理学的に正常な食道上皮では、NOTCH1やPPM1D遺伝子の変異頻度の顕著な増加が認められました。これらの変異は、思春期後期までに（早くは乳児期早期において）獲得される場合があり、多量の喫煙や飲酒により有意に増加することがわかりました。これらの研究結果は、ドライバー変異を有するクローンによる食道上皮の再構成は、通常の加齢に伴う不可避の結果であり、生活習慣のリスクに依存してがんの発生に影響を与えうること考えられます。
論文
Nishimura, T., Kakiuchi, N., Yoshida, K., Sakurai, T., Kataoka, T., Kondoh, E.,…Ogawa, S. (2023). Evolutionary histories of breast cancer and related clones. Nature, 620(7974), 607-+.
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Kataoka, K., Nagata, Y., Kitanaka, A., Shiraishi, Y., Shimamura, T., Yasunaga, J.,…Ogawa, S. (2015). Integrated molecular analysis of adult T cell leukemia/lymphoma. Nature Genetics, 47(11), 1304-+. https://doi.org/10.1038/ng.3415