上野 英樹

研究概要

CD4陽性 Tリンパ球は獲得免疫系細胞の一つです。ナイーブ細胞と呼ばれる胸腺由来の細胞は体内で樹状細胞などの抗原提示細胞と会合しエフェクター細胞といわれる様々な機能を持った細胞へと分化します。機能の異なるエフェクター細胞をサブセットと呼び、ナイーブ細胞は非常に多くのサブセットへと分化します。このサブセットへの分化は、ナイーブ細胞が樹状細胞と会合する際に受ける様々な受容体、例えばT細胞受容体、副刺激分子、サイトカイン受容体など、からの刺激の質や量がサブセットの分化に大きく関与します。興味深いことに、分化したサブセットの機能は哺乳類種間で類似していますが、サブセットへの分化制御機構は種間で異なることが多いことが判明しています。さらに、ヒト由来のナイーブT細胞であっても異なる臓器や年齢の異なる血液サンプルから得た場合、異なるサブセットへと分化しやすいことが分かっています。その一方でCD4陽性T細胞の分化制御機構がどのような分子機構、エピゲノム制御の違いによるかはほとんど分かっていません。

このプロジェクトでは、ナイーブCD4+ T細胞を獲得免疫系のモデルとして、また単球を自然免疫系のモデルとして、遺伝子、トランスクリプトーム、エピゲノム由来の因子がどのように免疫応答反応制御機構の違いに関与するかを解明します。私たちは、免疫応答反応が異なる種、異なる臓器、異なる年齢によってなぜ違うのか、その分子機構を解明したいと考えています。

図１. ヒト扁桃の胚中心に存在するCD4+ T細胞サブセット。

図２. CD4陽性T細胞サブセット。ナイーブCD4+ T細胞のエフェクターサブセットへの分化は特異的な転写因子に依存している。その転写因子を誘導する主な経路は種間で異なることが多い。

論文

Morita R, Schmitt N, Bentebibel SE, Ranganathan R, Bourdery L, Zurawski G, Foucat E, Dullaers M, Oh S, Sabzghabaei N, Lavecchio EM, Punaro M, Pascual V, Banchereau J, Ueno H. Human blood CXCR5(+)CD4(+) T cells are counterparts of T follicular cells and contain specific subsets that differentially support antibody secretion. Immunity. 2011;34(1):108-21.

Bentebibel SE, Lopez S, Obermoser G, Schmitt N, Mueller C, Harrod C, Flano E, Mejias A, Albrecht RA, Blankenship D, Xu H, Pascual V, Banchereau J, Garcia-Sastre A, Palucka AK, Ramilo O*, Ueno H*. Induction of ICOS+CXCR3+CXCR5+ TH cells correlates with antibody responses to influenza vaccination. Sci Transl Med. 2013;5(176):176ra32. PMCID: 3621097. * Equal contributors.

Schmitt N, Liu Y, Bentebibel SE, Munagala I, Bourdery L, Venuprasad K, Banchereau J, Ueno H. The cytokine TGF-beta co-opts signaling via STAT3-STAT4 to promote the differentiation of human TFH cells. Nat Immunol. 2014;15(9):856-65.

Jacquemin C, Schmitt N, Contin-Bordes C, Liu Y, Narayanan P, Seneschal J, Maurouard T, Dougall D, Davizon ES, Dumortier H, Douchet I, Raffray L, Richez C, Lazaro E, Duffau P, Truchetet ME, Khoryati L, Mercie P, Couzi L, Merville P, Schaeverbeke T, Viallard JF, Pellegrin JL, Moreau JF, Muller S, Zurawski S, Coffman RL, Pascual V, Ueno H*, Blanco P*. OX40 Ligand Contributes to Human Lupus Pathogenesis by Promoting T Follicular Helper Response. Immunity. 2015;42(6):1159-70. * Equal contributors.

Schmitt N, Liu Y, Bentebibel SE, Ueno H. Molecular Mechanisms Regulating T Helper 1 versus T Follicular Helper Cell Differentiation in Humans. Cell Rep. 2016;16(4):1082-95.